Mutantne matične ćelije prkose pravilima razvoja

Napisao urednik

Uklanjanje jednog gena iz stanica srca koje se razvijaju iznenada ih pretvara u prekursore moždanih stanica, što tjera istraživače Gladstonea da preispitaju ćelijski identitet.

Print friendly, PDF i e-pošta

Zamislite da pečete tortu, ali vam je ponestalo soli. Čak i sa sastojkom koji nedostaje, tijesto i dalje izgleda kao tijesto za torte, pa ga stavite u rernu i prekrižite prste, očekujući da će na kraju dobiti nešto što je prilično slično normalnom kolaču. Umjesto toga, vratite se sat vremena kasnije i pronađete potpuno kuhani odrezak.

Zvuči kao praktična šala, ali ova vrsta šokantne transformacije je ono što se zaista dogodilo zdjelici s mišjim matičnim stanicama kada su naučnici sa instituta Gladstone uklonili samo jedan gen – matične ćelije koje su bile predodređene da postanu srčane ćelije iznenada su ličile na prethodnike moždanih ćelija. Slučajno zapažanje naučnika poništava ono što su mislili da znaju o tome kako se matične ćelije pretvaraju u odrasle ćelije i održavaju svoj identitet dok sazrevaju.

„Ovo zaista dovodi u pitanje fundamentalne koncepte o tome kako ćelije ostaju na svom kursu kada krenu svojim putem da postanu ćelije srca ili mozga“, kaže Benoit Bruneau, dr. sc, direktor Gladstone instituta za kardiovaskularne bolesti i viši autor nove studije objavljene Priroda.

Nema povratka

Embrionalne matične ćelije su pluripotentne – imaju sposobnost da se razlikuju ili transformišu u svaku vrstu ćelije u potpuno formiranom telu odrasle osobe. Ali potrebno je mnogo koraka da matične ćelije dovedu do odraslih tipova ćelija. Na svom putu da postanu srčane ćelije, na primjer, embrionalne matične ćelije se prvo diferenciraju u mezoderm, jedno od tri primitivna tkiva pronađena u najranijim embrionima. Dalje niz stazu, ćelije mezoderma se granaju i prave kosti, mišiće, krvne sudove i srčane ćelije koje kucaju.

Općenito je prihvaćeno da nakon što ćelija počne da se diferencira na jednom od ovih puteva, ne može se okrenuti i izabrati drugu sudbinu.

„Prilično svaki naučnik koji govori o sudbini ćelija koristi sliku pejzaža Waddingtona, koji mnogo liči na skijalište sa različitim skijaškim stazama koje se spuštaju u strme, odvojene doline,“ kaže Bruneau, koji je također predsjedavajući William H. Younger Chair u oblasti kardiovaskularnih istraživanja na Gladstoneu i profesor pedijatrije na UC San Francisco (UCSF). “Ako je ćelija u dubokoj dolini, nema načina da preskoči u potpuno drugu dolinu.”

Prije deset godina, viši istraživač u Gladstoneu Shinya Yamanaka, MD, PhD, otkrio je kako reprogramirati potpuno diferencirane odrasle stanice u inducirane pluripotentne matične ćelije. Iako ovo ćelijama nije dalo mogućnost da skaču između dolina, djelovalo je kao ski lift natrag na vrh diferencijacije.

Od tada, drugi istraživači su otkrili da se uz odgovarajuće hemijske znakove neke ćelije mogu pretvoriti u blisko povezane tipove kroz proces koji se naziva „direktno reprogramiranje“ – poput prečice kroz šumu između susjednih skijaških staza. Ali ni u jednom od ovih slučajeva ćelije ne bi mogle spontano skočiti između drastično različitih puteva diferencijacije. Konkretno, ćelije mezoderma nisu mogle postati prethodnici tako udaljenih tipova kao što su moždane ili crijevne stanice.

Ipak, u novoj studiji, Bruneau i njegove kolege pokazuju da se, na njihovo iznenađenje, prekursori srčanih stanica zaista mogu transformirati direktno u prekursore moždanih stanica - ako nedostaje protein nazvan Brahma.

Iznenađujuće zapažanje

Istraživači su proučavali ulogu proteina Brahma u diferencijaciji srčanih ćelija, jer su 2019. otkrili da on radi zajedno s drugim molekulima povezanim s formiranjem srca.

U posudi sa embrionalnim matičnim ćelijama miša, koristili su CRISPR pristupe za uređivanje genoma kako bi isključili gen Brm (onaj koji proizvodi protein Brahma). I primijetili su da se ćelije više ne razlikuju u normalne prekursore srčanih stanica.

“Nakon 10 dana diferencijacije, normalne ćelije ritmično tuku; oni su očigledno srčane ćelije,” kaže dr Swetansu Hota, prvi autor studije i naučnik u laboratoriji Bruneau. „Ali bez Brahme, postojala je samo masa inertnih ćelija. Uopšte nema batina.”

Nakon dalje analize, Bruneauov tim je shvatio da je razlog zašto ćelije nisu tukle taj što uklanjanje Brahme ne samo da je isključilo gene potrebne za srčane ćelije, već i aktiviralo gene potrebne u moždanim ćelijama. Prekursorske ćelije srca sada su bile ćelije prekursora mozga.

Istraživači su zatim pratili svaki korak diferencijacije i neočekivano otkrili da se ove ćelije nikada nisu vratile u pluripotentno stanje. Umjesto toga, ćelije su napravile daleko veći skok između puteva matičnih ćelija nego što je to ikada ranije bilo uočeno.

„Ono što smo videli je da ćelija u jednoj dolini pejzaža Waddington, sa pravim uslovima, može skočiti u drugu dolinu, a da se prethodno ne vrati liftom do vrha“, kaže Bruno.

Lekcije za bolesti

Dok je okruženje ćelija u laboratorijskoj posudi iu čitavom embriju prilično različito, zapažanja istraživača drže lekcije o zdravlju i bolesti ćelija. Mutacije u genu Brm povezuju se s kongenitalnom srčanom bolešću i sindromima koji uključuju funkciju mozga. Gen je također uključen u nekoliko karcinoma.

“Ako uklanjanje Brahme može pretvoriti stanice mezoderma (poput prekursora srčanih stanica) u ćelije ektoderma (poput prekursora moždanih stanica) u posudi, onda su možda mutacije u genu Brm ono što nekim ćelijama raka daje mogućnost da masovno mijenjaju svoj genetski program,” kaže Bruneau.

Nalazi su također važni na nivou osnovnih istraživanja, dodaje on, jer mogu rasvijetliti kako ćelije mogu promijeniti svoj karakter u okruženju bolesti, kao što je zatajenje srca, i za razvoj regenerativnih terapija, izazivanjem novih srčanih stanica, na primjer.

„Naša studija nam također govori da su putevi diferencijacije daleko složeniji i krhkiji nego što smo mislili“, kaže Bruneau. “Bolje poznavanje puteva diferencijacije nam također može pomoći da razumijemo urođene srčane – i druge – mane, koje dijelom nastaju zbog defektne diferencijacije.”

Print friendly, PDF i e-pošta

Related News

O autoru

urednik

Glavna urednica za eTurboNew je Linda Hohnholz. Ona je smještena u sjedištu eTN-a u Honoluluu na Havajima.

Ostavite komentar