Nova terapija prve linije za karcinom prostate s mutiranim genom HRR-a, otporan na metastatsku kastraciju

Farmaceutske kompanije Janssen iz Johnson & Johnson danas su objavile početne rezultate studije Faze 3 MAGNITUDE u kojoj se procjenjuje istraživačka upotreba nirapariba, selektivnog inhibitora poli-ADP riboze polimeraze (PARP), u kombinaciji s abirateron acetatom plus prednizonom kod pacijenata s metastatskom kastracijom. rezistentni rak prostate (mCRPC) sa ili bez promjena gena za popravku specifične homologne rekombinacije (HRR). U konačnoj analizi radiografskog preživljavanja bez progresije bolesti (rPFS), kombinacija terapije niraparibom i abirateron acetatom plus prednizonom pokazala je statistički značajno poboljšanje kod pacijenata sa promjenama gena HRR. Rezultati će biti predstavljeni u novoj usmenoj prezentaciji (Sažetak #12; Oralna apstraktna sesija A) na simpozijumu o raku urinarnog trakta Američkog društva za kliničku onkologiju (ASCO GU), koji se održava u San Franciscu i virtualno od 17. do 19. februara 2022. .

MAGNITUDE (NCT03748641) je faza 3, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična studija koja procjenjuje sigurnost i efikasnost kombinacije nirapariba i abirateron acetata plus prednizona kao terapije prve linije kod pacijenata sa mCRPC. Studija MAGNITUDE je namjerno osmišljena s dvije nezavisne kohorte kako bi se procijenio učinak liječenja kod pacijenata sa i bez HRR genskih promjena (uključujući promjene ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) u odnosu na standardnu ​​njegu. Kohorta pacijenata s prospektivno identificiranim promjenama gena HRR uključila je 423 pacijenta, a pacijenti su randomizirani da primaju kombinaciju nirapariba i abirateron acetata plus prednizona (kombinirana grupa [n=212]) ili placeba i abirateron acetata plus prednizona (kontrolna grupa [n =211]). Nakon 18.6-mjesečnog medijana praćenja, pacijenti u kombiniranoj grupi kohorte sa promjenama gena HRR pokazali su značajno poboljšanje rPFS-a, uz smanjenje rizika od progresije ili smrti od 27 posto (omjer opasnosti [HR] 0.73; p =0.022). Ovo poboljšanje je bilo najizraženije kod pacijenata sa promjenama gena BRCA1/2, gdje je uočeno smanjenje rizika od 47 posto za rPFS (HR 0.53; p=0.001), kako je analizirano slijepim nezavisnim centralnim pregledom (BICR). Konzistentno, ali veće poboljšanje primijećeno je kod rPFS-a po procjeni istraživača, koji je pokazao ukupno smanjenje rizika od 36 posto kod pacijenata sa promjenama gena HRR (HR: 0.64; p=0.002) i smanjenje rizika od 50 posto kod pacijenata sa genom BRCA1/2 promjene (HR: 0.50; p=0.0006).

Kohorta bez izmjena HRR gena (n=233) ispunila je unaprijed definirane kriterije uzaludnosti u kolovozu 2020., ne pokazujući nikakvu korist od kombinacije tretmana (HR>1) u populaciji s negativnim HRR biomarkerom. Upis u ovu kohortu prekinut je u vrijeme neuspješnosti na preporuku Nezavisne komisije za praćenje podataka. Istraživači i pacijenti nisu bili zaslijepljeni i dobili su priliku da nastave liječenje niraparibom i abirateron acetatom plus prednizonom ili primaju samo abirateron acetat plus prednizon prema nahođenju istraživača studije.

Kod pacijenata sa promjenama gena za HRR, klinički značajna poboljšanja u ishodima također su uočena u ovoj prvoj privremenoj analizi za sekundarne krajnje točke uključujući vrijeme do početka citotoksične kemoterapije, vrijeme do simptomatske progresije i vrijeme do progresije PSA. Dodatno, objektivna stopa odgovora je poboljšana kombinacijom nirapariba i abirateron acetata plus prednizona. Podaci o ukupnom preživljavanju bili su nezreli u ovoj privremenoj analizi i praćenje će se nastaviti za sve sekundarne krajnje tačke.

Uočeni sigurnosni profil kombinacije nirapariba i abirateron acetata plus prednizon bio je u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom svakog lijeka. Od pacijenata sa promjenama gena HRR, 67 posto je imalo nuspojave stupnja 3 (AE), a 46.4 posto imalo je nuspojave stupnja 4, uglavnom uzrokovane anemijom i umorom. Stope prekida za kombiniranu ruku i kontrolnu ruku bile su 10.8 posto, odnosno 4.7 posto. Kombinacija nirapariba i abirateron acetata plus prednizona također je održala ukupni kvalitet života u poređenju s placebom i abirateron acetatom plus prednizonom mjereno na skali funkcionalne procjene terapije raka prostate (FACT-P).

Pacijenti s promjenama gena HRR, kao što je BRCA1/2, imaju povećan rizik od razvoja raka prostate, a rak prostate povezan s BRCA obično je agresivan. Dugotrajno preživljavanje je nisko za pacijente sa mCRPC, a oni koji imaju promjene gena HRR suočavaju se s lošijom prognozom, što dovodi do značajne nezadovoljene medicinske potrebe za novim terapijama ove bolesti.