Rezultati novih ispitivanja genske terapije za tešku hemofiliju A

BioMarin Pharmaceutical Inc. je danas najavila objavljivanje rezultata faze 3 GENEr8-1 studije valoktogena roksaparvoveca, istraživačke genske terapije za liječenje odraslih osoba s teškom hemofilijom A, u New England Journal of Medicine (NEJM). Članak pod naslovom “Genska terapija Valoctokogen Roxaparvovec za hemofiliju A” izvještava o podacima o jednoj godini ili više praćenja iz studije i referencira se u uvodniku objavljenom u istom broju časopisa u kojem se priznaje potencijalna korist od nulte krvarenja i izbjegavanja korištenje profilaktičke terapije.  

Originalni istraživački članak izvještava da su nakon jedne infuzije valoktokogena roxaparvovec učesnici iskusili značajno smanjene godišnje stope krvarenja, smanjenu iskorištenost faktora VIII i povećanu aktivnost faktora VIII nego u godini prije upisa u studiju. U prethodno specificiranoj populaciji preokretanja koja se sastoji od 112 učesnika uključenih iz prospektivne neinterventne studije, srednja godišnja upotreba koncentrata faktora VIII i srednja liječena stopa krvarenja nakon 4. sedmice smanjile su se nakon infuzije za 99% odnosno 84% (oba P<0.001) . Sveukupno, 121/134 (90%) učesnika nije imalo liječenih krvarenja ili je bilo manje liječenih krvarenja nakon infuzije, u poređenju sa profilaksom faktorom VIII kao što je dokumentovano u neinterventnoj studiji. U sedmicama 49-52, 88% učesnika imalo je medijan aktivnosti faktora VIII od 5 IU/dL ili više, mjereno korištenjem hromogenog supstrata (CS). 

„Probojno krvarenje predstavlja veliki teret upravljanja bolestima i nezadovoljenu medicinsku potrebu za mnoge ljude. Ohrabruje me što je tokom prve godine liječenja 90% učesnika studije imalo ili nula liječenih krvarenja ili manje liječenih krvarenja nakon infuzije nego uz profilaksu faktora VIII,” rekla je Margareth C. Ozelo, MD, PhD, direktorica, Hemocentro UNICAMP, Univerzitet Campinas i vodeći glavni istraživač GENEr8-1 studije. “Ovi rezultati odražavaju potencijal za trajnu kontrolu krvarenja s ovom genskom terapijom za hemofiliju A.”

“Ponosni smo što smo pioniri u proučavanju genske terapije za tešku hemofiliju A i što dijelimo podatke o pojedinačnim pacijentima koji olakšavaju potpunije razumijevanje kompletnog skupa podataka ovog potencijalno transformativnog lijeka,” rekao je Hank Fuchs, MD, predsjednik Worldwide Istraživanje i razvoj u BioMarinu. „Valoktokogen roxaparvovec proučavan je duže od bilo koje druge genske terapije za hemofiliju A, i iz godine u godinu nastavljamo da povećavamo naše znanje o tome kako ova istraživačka terapija može potencijalno koristiti životima ljudi sa hemofilijom A. Zahvalni smo sudionicima studije i istraživače zbog njihove suštinske uloge u ovom razvojnom programu, koji uključuje GENEr8-1, najveću studiju genske terapije hemofilije A.”

Valoctocogene Roxaparvovec Safety

Ovo su najnovije sigurnosne informacije iz dvogodišnje analize faze 3 GENEr8-1 studije i pokrivaju ukupnu sigurnost valoktogenog roxaparvoveca. Sigurnost uključena u NEJM publikaciju zasnovana je na jednogodišnjoj analizi. Svi učesnici u fazi 3 studije primili su jednu dozu 6e13 vg/kg. Nijedan učesnik nije razvio inhibitore faktora VIII, maligniteta ili tromboembolijskih događaja. Tokom druge godine, nisu se pojavili novi sigurnosni signali, niti su prijavljeni ozbiljni neželjeni događaji (SAE) vezani za liječenje. Većina pacijenata je prekinula bilo kakvu upotrebu kortikosteroida (CS) u prvoj godini, a nije bilo SAE povezanih s CS kod preostalih pacijenata kojima je CS smanjen u drugoj godini. Sve u svemu, najčešći neželjeni događaji (AE) povezani sa valoktokogenom roksaparvovecom javili su se rano i uključivali su prolazne reakcije povezane s infuzijom i blagi do umjereni porast jetrenih enzima bez dugotrajnih kliničkih posljedica. Povišenje alanin aminotransferaze (ALT) (119 učesnika, 89%), laboratorijski test funkcije jetre, ostao je najčešći AE. Druge uobičajene nuspojave bile su glavobolja (55 učesnika, 41%), artralgija (53 učesnika, 40%), mučnina (51 učesnik, 38%), povišenje aspartat aminotransferaze (AST) (47 učesnika, 35%) i umor (40). učesnika, 30%). U studiji faze 1/2, SAE mase pljuvačne žlijezde je identificiran kod jednog učesnika studije, koji je liječen prije više od pet godina, a istraživač je prijavio da nije povezan s valoktogenom roxaparvovecom. Nadležne zdravstvene vlasti su obaviještene krajem 2021. godine, a sve studije su u toku bez izmjena. Nezavisni komitet za praćenje podataka (DMC) je dalje pregledao slučaj. Genomska analiza se provodi kako je prethodno navedeno u protokolu kliničkog ispitivanja. 

GENEr8-1 Opis studije

Globalna studija faze 3 GENEr8-1 je jednostruka, otvorena studija koja procjenjuje učinkovitost i sigurnost valoktokogena roxaparvoveca kod ljudi s teškom hemofilijom A (FVIII ≤ 1 IU/dL) koji su bili kontinuirano liječeni profilaktičkim egzogenim faktorom VIII. najmanje godinu dana prije upisa. Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je promjena aktivnosti faktora VIII (CS test) u odnosu na početnu vrijednost u sedmicama 49-52 nakon infuzije. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti uključivale su promjenu u odnosu na početnu vrijednost u godišnjoj upotrebi koncentrata faktora VIII i godišnji broj epizoda krvarenja nakon 4. sedmice. Sigurnost je procijenjena evidentiranjem neželjenih događaja, laboratorijskim testiranjem i fizičkim pregledom. Sveukupno, ukupno 134 sudionika primilo je jednu infuziju valoctogene roxaparvoveca u dozi od 6e13 vg/kg, a svi sudionici su imali minimalno 12 mjeseci praćenja u vrijeme rezanja podataka. Prva 22 učesnika bila su direktno uključena u studiju Faze 3, od kojih je 17 bilo HIV-negativno i dozirano najmanje 2 godine prije datuma rezanja podataka. Preostalih 112 učesnika (populacija sa prevrtanjem) završilo je najmanje šest mjeseci u zasebnoj neinterventnoj studiji za prospektivnu procjenu epizoda krvarenja, upotrebe faktora VIII i kvaliteta života u vezi sa zdravljem dok su primali profilaksu faktorom VIII prije prevrtanja i primanja jednog infuzija valoktokogena roxaparvovec u GENEr8-1 studiji.