Liječenje i vakcinacija: Evropska priča o uspjehu protiv COVID-19

Fokus je posebno na lijekovima koji su već odobreni za neku drugu bolest ili su barem u razvoju. Njihova prenamjena može uspjeti brže od osnovnog novog razvoja.

Brojni postojeći lijekovi trenutno se testiraju na njihovu prikladnost za korona bolest Covid-19. Obično pripadaju jednoj od sljedeće tri grupe:

Međutim, još uvijek postoje projekti za razvoj novih lijekova.

Brzo sticanje jasnoće o prikladnosti lijeka

U brojnim studijama u kojima su takvi lijekovi bili i testiraju se na prikladnost u Kini i drugdje, bilo je uključeno samo nekoliko desetina pacijenata; i često nema direktnog poređenja sa pacijentima koji primaju samo osnovni medicinski tretman bez dodatnih lekova. Takve studije mogu se brzo postaviti, ali su njihovi rezultati često dvosmisleni. Također ima mnogo pacijenata s Covid-19 u klinikama širom svijeta, ali ne toliko da se može koristiti za sveobuhvatno testiranje svih lijekova koji se trenutno predlažu.

Evropska agencija za lijekove (EMA) je stoga apelirala na kompanije i istraživačke institucije da organizuju što je moguće više multinacionalne, višestruke, kontrolirane i randomizirane studije pacijenata za svoje lijekove:

Such studies, according to the EMA, would be more likely to lead to clear results on the suitability of drugs compared to small studies, which would then also allow the drugs against Covid-19 to be approved.

Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) je nedavno objavila takvu studiju: ova studija, nazvana SOLIDARNOST, ima za cilj da uporedi četiri tretmana sa lekovima koji ispunjavaju uslove za funkcionalnu promenu međusobno i sa čistim osnovnim tretmanom. Studija će stoga imati sljedeće „krake istraživanja“ (= vrste liječenja) u kojima se očekuje da učestvuje nekoliko hiljada pacijenata – nasumično raspoređenih:

U studiji će učestvovati medicinske ustanove iz Argentine, Irana i Južne Afrike. Nadzorni odbor će redovno pregledavati privremene rezultate studije i završavati studije u kojima pacijenti nisu ništa bolji (ili čak lošiji) nego u kontrolnoj grupi. Također je moguće dodati još krakova studiji, u kojoj se zatim isprobavaju drugi dodatni tretmani.

U isto vrijeme, studija DISCOVERY je započela u Evropi i Velikoj Britaniji sa vrlo sličnom strukturom, koju je koordinirala francuska istraživačka organizacija INSERM. Učestvovaće 3,200 pacijenata iz Nemačke, Belgije, Francuske, Luksemburga, Holandije, Španije, Švedske i Velike Britanije. Umjesto hlorokina trebalo bi koristiti sličan lijek protiv malarije hidroksihlorokin.

Remdesivir je prvobitno razvio Gilead Sciences protiv infekcija ebolom (protiv kojih nije dokazano), ali se u laboratoriji pokazalo djelotvornim protiv MERS virusa. Lijek s ovim aktivnim sastojkom sada se testira u nekoliko studija protiv SARS-CoV-2.

CytoDyn je testiranje da li ima antitelo lek Leronlimab je efikasan protiv korona virusa. Dugo se razvija protiv HIV-a i trostruko negativnog karcinoma dojke, za koje je već testiran u studijama. Faza II ispitivanja za Covid-19 je sada na čekanju.

AbbVie ima još jedan lijek protiv HIV-a Kombinacija aktivnih sastojaka lopinavir/ritonavirdostupno za testiranje kao Covid-19 terapeutik. Studije sa pacijentima su u toku, uključujući studiju u kojoj su i pacijenti udahnite Novaferon od Peking Genova Biotech . Ovaj alfa interferon je odobren u Kini za liječenje hepatitisa B. Lijek se sada testira u velikim studijama širom svijeta.

Kompanija Ascletis Pharma kombinuje ritonavir umjesto sa odobrenim u Kini lijekom za hepatitis C s aktivnim sastojkom Danoprevir . Studije su u toku.

U Kini, kompanija Zhejiang Hisun Pharmaceutical Kliničke studije o terapiji Covid-19 antivirusnim lijekom koji sadrži aktivni sastojak favilavir odobreno. Do sada je favilavir bio odobren samo za terapiju gripa (u Japanu i Kini).

Takođe je u razvoju protiv gripa ATR-002 , inhibitor kinaze kompanije Atriva Therapeutics iz Tibingena. Kompanija sada ispituje može li aktivni sastojak također inhibirati proliferaciju SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Beč) i Univerzitet Britanske Kolumbije žele lijek APN01test koji je proizašao iz istraživanja SARS-a i koji je već testiran u studijama pacijenata protiv drugih plućnih bolesti. Blokira molekul na površini ćelija pluća koji virusi koriste kao metu za ulazak u ćelije.

Hlorokin je zapravo postao poznat kao aktivni sastojak u lijekovima protiv malarije, ali se posljednjih godina prepisuje vrlo malo. Međutim, sada je poznato da se aktivni sastojak može koristiti i antivirusno. Nakon pozitivnih laboratorijskih testova na SARS-CoV-2. Kineski istraživači su u međuvremenu također dobili vijest da se hlorokin pokazao efikasnim u kliničkoj studiji. Kompanija Bayer je tada ponovo pokrenula proizvodnju svog originalnog preparata sa hlorokinom. Studije o

lijekovi protiv malarije sa sličnim aktivnim sastojkom hidroksiklorokin takođe se trenutno ispituju. Kompanija Novartis se složila da podrži ove napore i da u slučaju pozitivnih odluka regulatornih organa krajem maja obezbedi do 130 miliona doznih jedinica za lečenje ljudi širom sveta. Takođe, Sanofi da obezbedi lek protiv malarije sa ovim lekom koji je dostupan.

Iz prethodne oblasti primjene, Camostat Mesilat zapravo nije antivirusno sredstvo – lijek s njim odobren je u Japanu za upalu pankreasa. Međutim, istraživači iz njemačkog konzorcija istraživačkih institucija predvođenih njemačkim centrom za primate u Göttingenu otkrili su da u laboratoriji inhibira enzim iz plućnih stanica koji je neophodan za prodiranje virusa SARS-CoV-2. Stoga planirate da ga testirate u kliničkim studijama.

Takođe i aktivni sastojak Brilacidin iz kompanija Innovation Pharmaceuticals nije izvorno razvijena protiv virusa. Umjesto toga, trenutno se testira za liječenje upalnih bolesti crijeva i zapaljenja oralne sluznice. Međutim, očekuje se da može napasti vanjski omotač virusa SARS-CoV-2. Ovo se trenutno ispituje u ćelijskim kulturama.

Španska kompanija PharmaMar želi testirati svoj lijek s plitidepsinom u studiji protiv Covid-19 nakon ohrabrivanja laboratorijskih testova. Lijek, koji je zapravo odobren u Australiji i jugoistočnoj Aziji za liječenje multiplog mijeloma (oblik raka koštane srži), mora inhibirati razmnožavanje virusa jer blokira neophodan protein EF1A u zahvaćenim stanicama.

Pfizer je trenutno se dodatno testiraju antivirusna sredstva u laboratoriji koju je kompanija ranije razvila za liječenje drugih virusnih bolesti. Ako se jedan ili više njih pokažu u laboratorijskim testovima, Pfizer bi ih podvrgnuo relevantnim toksikološkim testovima i počeo testirati na ljudima krajem 2020. godine. Također, MSD trenutno istražuje koje od njegovih antivirusni lijekovi protiv SARS-CoV-2 mogao biti efikasan. Novartis istražuje koji bi od njegovih vlastitih proizvoda i koje supstance iz vlastite biblioteke supstanci za razvoj lijekova također mogli biti prikladni za liječenje pacijenata sa Covidom 19 – bilo kao antivirusni lijek ili na drugačiji način (vidi dolje).

Imunološke reakcije su u osnovi poželjne kod zaraženih ljudi; samo ne smiju biti toliko pretjerani da nanose više štete nego pomoći plućima.
Iz tog razloga, prekomjerne imunološke reakcije kod teško bolesnih pacijenata treba umanjiti u nekoliko projekata.

Sanofi i Regeneron stoga testiraju svoj imunomodulator sarilumab u studiji s pacijentima oboljelim od Covid-19. Ovaj antagonist interleukina-6 odobren je za terapiju reumatizma.

Roche testira svoj antagonist interleukina-6 tocilizumabomwith Covid-19 patients who have severe pneumonia. The drug is already approved for the treatment of rheumatoid arthritis. Chinese doctors have also been testing it on patients infected with swine for a few weeks.

Chinese doctors are also testing the fingolimod imunomodulator kod pacijenata. Razvio ga je Novartis za terapiju multiple skleroze i za njega je odobren.

U Kanadi kolhicin je testiran u kliničkom ispitivanju za Liječiti pretjerane imunološke reakcije, predvođene Montrealskim institutom za srce. Lijek je odobren protiv gihta (a u nekim zemljama i protiv perikarditisa).

U širem smislu, takođe možeteNatrijum metaarsenit (NaAsO ₂ ) je jedan od imunomodulatora jer usporava proizvodnju određenih supstanci glasnika imunog sistema (citokina), koji mogu izazvati intenzivne imunološke reakcije. Južnokorejska kompanija Komipharm je razvio lijek za bol uzrokovan tumorom (naziv projekta PAX-1-001). Sada je zatražila klinička ispitivanja za testiranje lijeka na pacijentima Covid-19.

Kineski istraživači žele testirati Roche lijek s aktivnim sastojkom pirfenidonom koji je već odobren za pacijente s idiopatskom plućnom fibrozom. Ovaj lijek sprječava stvaranje ožiljaka na oštećenom plućnom tkivu.

Kanadska kompanija Algernon Pharmaceuticals planira testirati prikladnost svog lijeka NP-120 s aktivnim sastojkom Ifenprodil. Ifenprodil je sada bez patenata u Japanu i Južnoj Koreji protiv neuroloških bolesti. Algernon već neko vrijeme razvija lijek protiv idiopatske plućne fibroze s ovim aktivnim sastojkom.

Bečka biotehnološka kompanija Apeptico želi svoj aktivni sastojak Solnatideprotiv trenutnog zatajenja pluća (ARSD) za prikladnost za Covid-19 pacijente s teškim oštećenjem pluća. Namijenjen je obnavljanju zategnutosti membrana u plućnom tkivu.

Američka kompanija Bioxytran također trenutno razvija lijek s aktivnim sastojkom BXT-25 za pacijente sa ARDS-om. Očekuje se da će poboljšati uzimanje kisika u oštećenim plućima i pomoći pacijentima koji se mogu adekvatno snabdjeti kisikom samo putem umjetnih pluća. Kompanija takođe želi da isproba svoj lek sa partnerom za teško bolesne pacijente sa Covid-19.

Sve veći broj projekata također pokušava razviti nove lijekove protiv Covid-19. Postoje tri vrste projekata:

Evo nekoliko primjera projekata iz ovih područja:

Antitijela za pasivnu imunizaciju

Jedna od starih metoda medicine za borbu protiv patogena je ubrizgavanje antitijela pacijentima iz krvnog seruma ljudi (ili životinja) koji su već preživjeli bolest. Antiserum protiv difterije Emila von Behringa iz 1891. već je imao ovaj efekat, čak i ako tada niko nije znao ništa o antitelima. Drugi primjer su špricevi za pasivnu imunizaciju (“pasivna vakcinacija”) ljudi koji su možda bili zaraženi tetanusom jer nisu vakcinisani protiv njega. Nedavno se pokazalo da su nekoliko lijekova za ebolu koji sadrže antitijela vrlo djelotvorni u studijama.

Stoga je većina projekata za razvoj novih lijekova protiv SARS-CoV-2 usmjerena na krvni serum bivših pacijenata oboljelih od Covida 19, takozvani „rekonvalescentni serum“. Nadamo se da će neka od antitijela koje sadrži biti u stanju da učine SARS-CoV-2 nesposobnim da se razmnožava u tijelu.

Ovo obrazloženje prati projekat kompanije Takeda: U okviru TAK-888 projekta, cilj je da se dobije mješavina antitijela iz krvne plazme ljudi koji su se oporavili od Covid-19 (ili kasnije od ljudi koji su vakcinisani protiv Covid-19). Takva mješavina se zove anti-SARS-CoV-2 poliklonalni hiperimuni globulin (H-IG) ; tretman “pasivnom imunizacijom”.

Druge kompanije i istraživačke grupe u svijetu također slijede ovu osnovnu ideju, ali idu korak dalje u smislu biotehnologije: također počinju sa rekonvalescentnim serumom, ali biraju najprikladnija antitijela i zatim ih "kopiraju" biotehničkim sredstvima za proizvodnju lijek. Jedan od ovih projekata sprovodi švedski institut Karolinska. Druga kompanija, AbCellera and Lilly, objavila je da će u roku od nekoliko mjeseci najefikasnije od više od 500 dobivenih antitijela biti korišteno za razvoj lijeka koji se može testirati na pacijentima. Također AstraZeneca (UK), Celltrion (Južna Koreja) i (prema medijskim izvještajima) Boehringer Ingelheim i Njemački centar za istraživanje infekcija (DZIF) rade na razvoju lijeka na ovaj način.

Konzorcij istraživačkih institucija u SAD-u ide korak dalje kao dio DARPA platforme za pripravnost na pandemiju. Na kraju, njihov lijek ne bi trebao sadržavati kopije najefikasnijih antitijela iz same rekonvalescentne plazme, već gene za to – u obliku mRNA. Svako kome se ubrizga ova mRNA sama proizvodi antitijela u svom tijelu neko vrijeme i bude zaštićena. Prednost ovog postupka: Vjerovatno je moguće proizvesti velike količine doza lijeka brže nego da ste morali proizvoditi antitijela biotehnološki. Nedostatak: Za sada ne postoji nijedan drugi lijek koji djeluje ovako. Projekat, između ostalih, vodi James Crowe sa Univerziteta Vanderbilt, Tennessee, koji je 2019. godine dobio nagradu Future Insight od njemačke kompanije Merck za svoj pionirski rad u ovoj oblasti.

Nekoliko projekata za nove lijekove mijenjaju pristup „rekonvalescentnog seruma“. Tako Vir Biotechnology ranije antitijela iz krvnog seruma pacijenata oporavili se koji su se oporavili od infekcije SARS-om iz 2003. godine. Kompanija sada ispituje sa američkim institutima NIH i NIAID da li su i oni u stanju zaustaviti umnožavanje SARS-CoV-2. Vir Biotechnology surađuje sa američkom kompanijom Biogen i kineskom kompanijom WuXi Biologics na biotehnološkoj proizvodnji “kopija” ovih antitijela.

Naučnik sa Univerziteta u Utrehtu (Holandija) je takođe testirao antitela iz krvnog seruma rekonvalescenata SARS-a iz 2003. godine. Pronašli su antitelo koje može da inhibira proliferaciju SARS-CoV-2 u kulturi. Sada bi ga trebalo dalje testirati. Regeneron je  vodi sličan projekat: Kompanija testira lijek sa monoklonskim antitijelima REGN3048 i REGN3051 u fazi studiram sa volonterima. Ova antitijela su razvijena za liječenje MERS koronavirusa, koji je povezan sa SARS-CoV-2. Postojeći projekti u ranoj fazi za antivirusne lijekove Istraživački tim na Univerzitetu u Libeku ide drugim putem

Godinama razvija takozvane alfa-ketoamide kao antivirusne agense protiv korone i enterovirusa (koji su, između ostalog, odgovorni za trulež usta). U laboratorijskim testovima, nove eksperimentalne supstance inhibiraju razmnožavanje ovih virusa. Jedan od njih, nazvan "13b", optimizovan je protiv korona virusa. Sada treba da se testira u ćelijskim kulturama i na životinjama i, u slučaju pozitivnih rezultata, da se testira u studijama na ljudima zajedno sa farmaceutskom kompanijom.

Novi projekti razvoja lijekova

Brojne velike farmaceutske kompanije udružile su se kako bi razvile nove terapijske lijekove (kao što su vakcine i dijagnostika) protiv Covid-19. U prvom koraku, oni će staviti na raspolaganje vlastite kolekcije molekula, za koje su već dostupni neki podaci o sigurnosti i načinu djelovanja. Oni će biti testirani u objektu "Covid-19 Therapeutics Accelerator", koji su pokrenuli Gates Foundation, Wellcome i Mastercard. Za molekule klasifikovane kao obećavajuće, testovi na životinjama bi takođe trebali početi u roku od dva mjeseca. Grupa kompanija uključuje BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer i Sanofi.

Kompanije sprovode drugačiji plan Vir Pharmaceuticals i Alnylam Pharmaceuticals. Najavili ste da ćete razviti takozvane siRNA agense koji blokiraju virus uzrokujući da neki od njegovih gena prestanu raditi. Pristup se zove utišavanje gena.