Nove informacije o tome kako preslušavanje između ćelija pankreasa može dovesti do retkog oblika dijabetesa

U pankreasu, beta ćelije koje proizvode insulin su grupisane sa drugim endokrinim ćelijama koje proizvode hormone i okružene egzokrinim ćelijama pankreasa koje luče probavne enzime. Istraživači Joslin Diabetes Center sada su pokazali kako je jedan oblik rijetke nasljedne bolesti poznate kao zreli početak dijabetesa mladih (MODY) potaknut mutiranim digestivnim enzimima koji se stvaraju u egzokrinim stanicama gušterače koje zatim preuzimaju susjedne beta stanice koje luče inzulin.

Ovo otkriće može pomoći u razumijevanju drugih bolesti pankreasa, uključujući dijabetes tipa 1 ili tipa 2, u kojima abnormalno molekularno preslušavanje između ove dvije grupe ćelija može igrati štetnu ulogu, rekao je Joslin viši istraživač Rohit N. Kulkarni, dr. Šef odseka za Joslinovo otočić i Regenerativnu biologiju i profesor medicine na Harvard Medical School.

Većina verzija MODY-a uzrokovana je jednom mutacijom gena koji eksprimiraju proteine ​​u beta stanicama. Ali u jednom obliku MODY-a koji se zove MODY8, poznato je da mutirani gen u obližnjim egzokrinim ćelijama pokreće ovaj štetni proces, rekao je Kulkarni, dopisni autor u radu Nature Metabolism koji predstavlja rad. Naučnici u njegovoj laboratoriji otkrili su da se u MODY8, probavni enzimi generirani ovim mutiranim genom agregiraju u beta stanicama i narušavaju njihovo zdravlje i funkciju oslobađanja inzulina.

“Dok endokrini i egzokrini pankreas čine dva različita dijela s različitim funkcijama, njihov bliski anatomski odnos oblikuje njihovu sudbinu”, rekao je dr Sevim Kahraman, postdoktorski istraživač u laboratoriji Kulkarni i glavni autor rada. “Patološko stanje koje se razvija u jednom dijelu pogoršava drugi.”

“Iako je MODY8 vrlo rijetka bolest, može baciti svjetlo na opće mehanizme koji su uključeni u razvoj dijabetesa,” rekao je Anders Molven, dr., autor i profesor na Univerzitetu Bergen u Norveškoj. “Naši nalazi pokazuju kako proces bolesti koji počinje u egzokrinom pankreasu na kraju može utjecati na beta-ćelije koje proizvode inzulin. Mislimo da bi takvo negativno egzokrino-endokrino preslušavanje moglo biti posebno relevantno za razumijevanje nekih slučajeva dijabetesa tipa 1.”

Kulkarni je objasnio da se mutirani gen CEL (karboksil ester lipaze) u MODY8 također smatra genom rizika za dijabetes tipa 1. To postavlja pitanje da li neki slučajevi dijabetesa tipa 1 takođe sadrže ove agregirane mutantne proteine ​​u beta ćelijama, rekao je.

Studija je započela modifikacijom ljudske egzokrine (acinarne) ćelijske linije kako bi se eksprimirao mutantni CEL protein. Kada su beta ćelije okupane u rastvoru bilo iz mutiranih ili normalnih egzokrinih ćelija, beta ćelije su preuzele i mutirane i normalne proteine, donoseći veći broj mutiranih proteina. Normalni proteini su razgrađeni redovnim procesima u beta ćelijama i nestali su tokom nekoliko sati, ali mutantni proteini nisu, umjesto toga formirajući proteinske agregate.

Dakle, kako su ovi agregati utjecali na funkciju i zdravlje beta ćelija? U nizu eksperimenata, Kahraman i njene kolege su dokazali da ćelije ne luče inzulin tako dobro na zahtjev, da se razmnožavaju sporije i da su podložnije smrti.

Ona je potvrdila ove nalaze iz ćelijskih linija eksperimentima na ćelijama ljudskih donora. Zatim je transplantirala ljudske egzokrine ćelije (opet eksprimirajući ili mutirani ili normalni probavni enzim) zajedno s ljudskim beta stanicama u mišji model dizajniran da prihvati ljudske stanice. "Čak i u tom scenariju, mogla bi pokazati da beta ćelije ponovo preuzimaju mutirani protein više u odnosu na normalan protein i da formira nerastvorljive agregate", rekao je Kulkarni.

Uz to, ispitujući gušterače ljudi s MODY8 koji su umrli od drugih uzroka, istraživači su vidjeli da beta ćelije sadrže mutirani protein. “Kod zdravih donora nismo pronašli čak ni normalan protein u beta ćeliji,” rekao je.

“Ova priča o MODY8 prvobitno je započela kliničkim promatranjem pacijenata sa dijabetesom koji također imaju probavne probleme, što je dovelo do pronalaska zajedničkog genetskog nazivnika,” rekao je Helge Raeder, MD, koautor i profesor na Univerzitetu u Bergenu. “U trenutnoj studiji zatvaramo krug mehaničkim povezivanjem ovih kliničkih nalaza. Suprotno našim očekivanjima, probavni enzim koji je inače namijenjen crijevima je umjesto toga zaveden da uđe u otočić gušterače u bolesnom stanju, što je u konačnici ugrozilo lučenje inzulina.”

Danas se ljudi s MODY8 liječe inzulinom ili oralnim lijekovima za dijabetes. Kulkarni i njegove kolege će tražiti načine da osmisle više prilagođene i personalizirane terapije. “Na primjer, možemo li otopiti ove proteinske agregate ili ograničiti njihovu agregaciju u beta ćeliji?” on je rekao. “Možemo uzeti tragove iz onoga što smo naučili o drugim bolestima poput Alchajmerove bolesti i Parkinsonove bolesti koje imaju sličan mehanizam agregacije u ćelijama.”